發(fā)布時間：2016-12-01 13:44

  本文關(guān)鍵詞：TLR3參與COPD氣道重塑的發(fā)生及機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學(xué)》 2015年

TLR3參與COPD氣道重塑的發(fā)生及機制研究

蔣婧瑾  

【摘要】：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以呼吸道中性粒細胞和巨噬細胞浸潤為主的慢性氣道疾病,感染、氧化應(yīng)激、蛋白酶／抗蛋白酶的失衡等因素引起多種炎癥介質(zhì)如白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子.-α(TNF-α)的釋放,最終導(dǎo)致以杯狀細胞和粘膜下腺增生及粘蛋白合成增多為特征的氣道粘液高分泌、氣道平滑肌的肥大增生、膠原合成增多、氣道微血管的再生等,即氣道重塑,在臨床上表現(xiàn)為不可逆的氣流受限和肺功能的進行性減退。Toll樣受體3(TLR3)在呼吸道病毒感染后機體產(chǎn)生的防御性抗病毒免疫過程中的作用已被普遍公認,TLR3識別病毒雙鏈核糖核酸(dsRNA)或人工合成的dsRNA后通過β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白-核轉(zhuǎn)錄因子kappa B-干擾素調(diào)節(jié)因子3-激活子蛋白1(TRIF-NF-κB-IRF3-AP-1)通路誘導(dǎo)干擾素α/β(IFNα/β)的釋放。研究發(fā)現(xiàn)聚肌苷酸胞苷酸(poly(I:C))感染人鼻上皮細胞后能通過Toll樣受體-表皮生長因子受體-有絲分裂原活化蛋白激酶(TLR3-EGFR-MAPK)信號通路誘導(dǎo)IL-8和TNF-α的表達。研究已表明鼻病毒感染人粘膜纖毛上皮后引起支氣管重塑基因的過度表達,呼吸道合胞病毒誘導(dǎo)人氣道上皮增生,增加上皮杯狀細胞數(shù)量,促進粘蛋白5AC(MUC5AC)過度分泌,鼻病毒感染人支氣管上皮細胞后促進生長因子雙調(diào)蛋白(amphiregulin)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和激活素A(activinA)的合成增多。據(jù)此我們推測病毒感染人支氣管上皮細胞后TLR3的激活可能與氣道重塑有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)TLR3與dsRNA結(jié)合導(dǎo)致氣道上皮IL-8、VEGF的分泌增加,EGFR抑制劑AG1478能抑制IL-8、VEGF的分泌,提示EGFR可能介導(dǎo)了病毒感染后TLR3激活所致的病理性炎癥反應(yīng)。本研究使用poly(I:C)作為TLR3配體激活人支氣管上皮細胞,應(yīng)用蛋白質(zhì)免疫印跡(Western blot)、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)、酶聯(lián)免疫吸附測定法(Elisa)技術(shù),觀察病毒感染后TLR3的激活對氣道炎癥反應(yīng)及氣道重塑的影響,研究病毒感染是否通過TLR3-EGFR-MAPK信號通路參與氣道重塑,試圖發(fā)現(xiàn)這一病理過程的關(guān)鍵分子事件。研究發(fā)現(xiàn),poly (I:C)刺激人支氣管上皮細胞誘導(dǎo)TLR3表達增加,繼而引起EGFR磷酸化,促進MUC5AC、轉(zhuǎn)化生長因子β1 (TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)、VEGF等氣道重塑因子的釋放。抑制Toll樣受體-細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/P38-有絲分裂原活化蛋白激酶(EGFR-ERK/P38 MAPK)信號通路使氣道重塑因子分泌減少。這些結(jié)果提示TLR3可能通過EGFR-ERK/P38 MAPK信號通路參與了病毒誘導(dǎo)的人支氣管上皮細胞氣道重塑因子的釋放。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R563.9
【目錄】：

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本文編號：200719