發(fā)布時間：2016-11-14 19:04

  本文關(guān)鍵詞：TIM-3在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《延邊大學(xué)》 2015年

TIM-3在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制研究

尚永軍  

【摘要】：研究背景：骨肉瘤是非造血原發(fā)性惡性骨腫瘤中最常見的類型。盡管骨肉瘤化療研究與應(yīng)用有了重大進(jìn)展,但對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者其療效仍不滿意,預(yù)后仍然較差。因此,研究并明確有效的、可用于診斷和新治療策略的生物標(biāo)志物及分子靶點(diǎn)將對骨肉瘤臨床診斷和治療具有重要的指導(dǎo)意義。T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白分子(TIMs)已被證實(shí)參與調(diào)節(jié)腫瘤的演進(jìn),研究表明TIMs在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)發(fā)展過程中扮演著重要的角色,而EMT已被公認(rèn)是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個重要機(jī)制。目前,TIMs在最常見和預(yù)后差的原發(fā)性骨惡性腫瘤-骨肉瘤中的分布和表達(dá)意義尚不清楚,亟待深入研究。目的：探討TIMs在骨肉瘤組織中的表達(dá)及其與骨肉瘤患者生存期之間的關(guān)系,應(yīng)用雙重免疫熒光染色和Western blot檢測方法闡明TIMs和EMT分子標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)性。同時,通過體外分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)闡明TIM-3在骨肉瘤中促癌作用以及TIM-3在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的分子調(diào)控機(jī)制。材料與方法：采用免疫組化方法(IHC)在38例侵襲性人骨肉瘤組織中檢測TIMs (TIM-1, TIM-3和TIM-4)蛋白的表達(dá),應(yīng)用雙重免疫熒光染色和Western blot方法檢測TIMs與EMT、增殖及巨噬細(xì)胞表型間的表達(dá)關(guān)系。采用Kaplan-Meier法分析TIM-3與骨肉瘤患者生存期(OS)間的關(guān)系。為進(jìn)一步研究其分子機(jī)制,我們建立了TIM-3基因的siRNA和shRNA慢病毒(TIM-3shTIM-3-Lv)干擾TIM-3在MG-63骨肉瘤細(xì)胞株中的表達(dá),并采用雙重免疫熒光和Western blot方法檢測TIM-3和巨噬細(xì)胞、增殖和EMT標(biāo)志物在TIM-3(+)和TIM-3 (-) MG-63細(xì)胞中的表達(dá)。結(jié)果：免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIM-3在骨肉瘤組織中主要定位在細(xì)胞漿和細(xì)胞膜,其中有84.2% (32/38)的骨肉瘤病例表現(xiàn)為TIM-3蛋白陽性。TIM-3高表達(dá)的骨肉瘤患者生存期明顯縮短。此外,Transwell實(shí)驗(yàn)顯示MG-63骨肉瘤細(xì)胞的侵襲能力在轉(zhuǎn)染si-TIM-3后明顯下降。雙重免疫熒光染色顯示,TIM-3蛋白的表達(dá)在CD68+巨噬細(xì)胞,CD31+內(nèi)皮細(xì)胞,CK-18+上皮細(xì)胞以及PCNA+的腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)。更為有意義的是,在MG-63細(xì)胞中,TIM-3與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)分子標(biāo)志物,包括Vimentin, Slug, Snail和Smad,有共定位表達(dá)。結(jié)論：TIM-3在骨肉瘤中表達(dá)上調(diào),其過表達(dá)可以預(yù)示骨肉瘤患者的不良預(yù)后。此外,si-TIM-3和sh-TIM-3可以抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖以及TGF-β誘導(dǎo)的EMT進(jìn)程。這些結(jié)果表明,TIM-3可以激活腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT、獲得侵襲性,繼而參與骨肉瘤惡性演進(jìn)的發(fā)病機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R738
【目錄】：

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本文編號：174709